곡산군수 남치신(致信)의 아들이다
김종직(金宗直)의 문하에서 수학하여 문명(文名)을 떨쳤다.
1489년(성종 20) 생원시(生員試) ·진사시에 합격하였다.
1494년 별시문과(別試文科)에 을과로 급제하여
검열(檢閱)을 거쳐 사가독서(賜暇讀書)를 하였다.
부제학(副提學) ·좌부승지(左副承旨)를 지내고,
1504년(연산 10) 갑자사화(甲子士禍) 때 서변(西邊)에 유배되었으나,
1506년(중종 1) 박경(朴耕) 등이 모반하였다고 고변한 공으로 이조참판 ·대사헌 ·중추부지사를 지냈다.
이어 호조 ·병조 ·이조판서를 역임하고,
다시 우참찬(右參贊)이 되어 대제학을 겸임하였다. 뒤에 찬성을 지내고,
1518년 주청사(奏請使)로 중국 명(明)나라에 가서 종계(宗系)를 변무(辨誣)하고 귀국, 예조판서가 되었다.
1519년 훈구파 대신으로 심정(沈貞) 등과 기묘사화(己卯士禍)를 꾸며, 집권자 조광조(趙光祖) 등 신진사류(新進士類)를 숙청한 뒤 좌의정이 되었다가,
1523년 영의정에 올랐다.
만년에는 죄를 자책하고 자신의 글 때문에 화를 입을까 염려하여 평생의 사고(私稿)를 불태웠다.
1558년 관작(官爵)과 함께 삭탈되었다.
문집에 "지정집",
저서에 "유자광전(柳子光傳)", "남악창수록(南岳唱酬錄)"
등이 있다.
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